Симптомы и лечение болезни вильсона-коновалова

Болезнь Вильсона (Вильсона-Коновалова) – это редкая наследственная патология, в результате которой излишки меди накапливаются в печени, головном мозге и других жизненно важных органах. Симптомы, как правило, начинают проявляться в возрасте 12-23 лет.

Медь играет ключевую роль в развитии здоровой нервной системы, костей, выработке коллагена и кожного пигмента меланина. При нормальном метаболизме этот элемент поступает в организм с пищей, а излишки выводятся с желчью – веществом, производимым печенью.

Однако у людей с болезнью Вильсона медь не выводится из организма должным образом и скапливается во внутренних органах, иногда – вплоть до уровня, угрожающего жизни. При условии ранней диагностики это тяжелое заболевание поддается лечению, и многие пациенты с данной патологией ведут обычный образ жизни.

Симптомы

Достаточно сложно правильно диагностировать болезнь Вильсона: симптомы этого нарушения очень схожи с признаками других, более распространенных заболеваний. Кроме того, симптоматика может варьироваться в зависимости от того, какой именно орган сильнее всего страдает от накопления меди. Среди наиболее явных признаков патологии числятся следующие:

• чувство усталости, потеря аппетита или боль в брюшной полости;
• желтуха – пожелтение кожи и белков глаз;
• так называемое кольцо Кайзера-Флейшера – патология, выявляемая при офтальмологическом осмотре;
• легкое и быстрое возникновение гематом;
• скопление жидкости (отеки) в ногах или брюшной полости;
• нарушения речи, глотания или координации;
• непроизвольные телодвижения или чувство скованности мышц.

При проявлении любых симптомов, вызывающих беспокойство, следует как можно скорее обратиться к врачу. Если у вашего родственника обнаружена болезнь Вильсона, диагностика может понадобиться всем членам семьи.

Причины

Эта патология входит в число аутосомных рецессивных признаков.

Наследственные заболевания этого типа развиваются только в тех случаях, когда ребенок получает два одинаковых дефектных гена — по одному от каждого из родителей.

Если у вас обнаружен только один ген с патологией, вы не страдаете заболеванием, однако являетесь его носителем, это означает, что дефектный ген могут унаследовать ваши дети.

Факторы риска

В группе риска находятся родственники тех, у кого диагностирована гепатоцеребральная дистрофия. Если данным заболеванием страдают ваши родители, братья или сестры, возможно, вам следует пройти генетическое обследование на выявление патологических генов. Ранняя диагностика существенно повышает шансы на успешное излечение.

Осложнения

Заболевание может повлечь серьезные осложнения. В их числе:

• Образование рубцов на печени (цирроз). По мере того как гепатоциты пытаются излечить повреждения, нанесенные излишками меди, в печени формируется соединительная ткань. Ее избыток препятствует нормальному функционированию органа.
• Печеночная недостаточность. Это осложнение может проявиться внезапно (острая печеночная недостаточность) или же медленно развиваться в течение долгих лет. Если заболевание прогрессирует, единственно эффективным методом лечения может стать пересадка печени.
• Постоянные неврологические нарушения. Неврологические проблемы обычно сходят на нет по мере лечения болезни Вильсона-Коновалова. Однако у некоторых людей остаются стойкие нарушения, вне зависимости от эффективности терапии.
• Нарушения работы почек. Рассматриваемое заболевание способно повредить почки и привести к таким проблемам, как появление камней и выведение повышенного объема аминокислот через мочу.
• Психологические нарушения. Эти осложнения проявляются в виде перестройки личности, депрессии, биполярного аффективного расстройства, психоза.

Перед визитом к врачу

Для постановки точного диагноза и назначения терапии нужно обратиться к специалисту по заболеваниям печени – гепатологу. Однако в том случае, если вы впервые обращаетесь в медицинское учреждение с жалобами на симптомы, схожие с признаками болезни Вильсона, следует начать с посещения терапевта. При необходимости он перенаправит вас к нужному специалисту.

Так как медицинские консультации чаще всего ограничены во времени, а врачи при этом стремятся донести до пациентов максимум материала, лучше подготовиться к визиту заблаговременно. Специалисты дают следующие рекомендации:

• Уточните, существуют ли условия и ограничения, которых необходимо придерживаться перед визитом к врачу. В некоторых случаях требуется соблюдать определенную диету или заранее сдать анализы крови.
• Составьте подробный перечень всех симптомов, которые, по вашему мнению, свидетельствуют о наличии патологии. Важно записать даже признаки, на первый взгляд не относящиеся к проблеме.
• Запишите ключевые личные данные, в том числе недавние события, повлекшие сильную психоэмоциональную перегрузку (стресс), изменения в образе жизни, обнаружение болезни Вильсона в семейном анамнезе.
• Составьте список всех лекарственных препаратов, витаминов и других регулярно принимаемых пищевых добавок.
• Возьмите с собой близкого родственника или хорошего друга. В некоторых случаях тяжело сразу воспринять весь объем информации, предлагаемой врачом, а друг или член семьи способен запомнить или письменно зафиксировать детали, которые могут ускользнуть от вашего внимания.

Вопросы специалисту

Нарушение выведения меди из организма, как и любые другие наследственные заболевания, представляет собой достаточно обширную тему.

При этом продолжительность медицинской консультации ограничена, и для получения полного объема интересующей вас информации лучше заблаговременно подготовить перечень вопросов врачу. Перечислите то, что вас больше всего беспокоит, и ранжируйте вопросы по степени важности.

Так, в случае подтверждения диагноза «гепатолентикулярная дегенерация» (она же – болезнь Вильсона-Коновалова) необходимо уточнить у специалиста некоторые моменты:

• Какие исследования нужно пройти?
• Какие методы лечения вы посоветуете?
• Какие побочные эффекты характерны для рекомендуемых вами видов терапии?
• Существуют ли иные способы вылечить данное нарушение?
• Я страдаю и другими хроническими заболеваниями. Как это влияет на предложенную вами терапию?
• Существуют ли ограничения, которые нужно соблюдать?
• Нужно ли избегать употребления алкогольных напитков и лекарственных препаратов, способных нанести вред печени?
• Нужно ли моим родственникам и членам семьи пройти генетическое обследование на предмет выявления болезни Вильсона-Коновалова?
• Есть ли у вас брошюры или иные печатные материалы с информацией об этом заболевании? Какие сайты в Интернете вы порекомендуете?

Ни в коем случае не стесняйтесь задавать и другие вопросы, в том числе уточняющие, в случае если вы не поняли что-либо из объяснений врача. Все детали имеют значение, поэтому старайтесь конспектировать ключевую информацию.

Диагностика

Гепатоцеребральная дистрофия представляет собой серьезную проблему в плане диагностики, так как признаки и симптомы этого заболевания характерны для многих других, более распространенных и изученных нарушений функционирования печени (например, гепатита).

Более того: многие признаки проявляются постепенно, а с течением времени и вовсе меняют характер или интенсивность. Так, изменения в поведении, которые становятся заметны с возрастом, сложнее всего связать с болезнью Вильсона.

Для постановки диагноза врачи опираются одновременно на информацию о симптоматике и на результаты диагностических исследований.

Исследования

Для диагностики болезни Вильсона применяются следующие методы:

• Анализы мочи и крови. Врач, скорее всего, порекомендует анализ крови, чтобы произвести мониторинг функционирования печени и проверить уровень меди. Кроме того, нужные сведения можно извлечь из результатов анализа мочи. Для этого образцы биологического материала сдают в лабораторию в течение суток, а работники медицинского учреждения измеряют в динамике количество выделяемой меди.
• Осмотр у окулиста (офтальмолога). Используя специальный микроскоп с высокомощным источником света, офтальмолог проверяет глаза пациента на наличие золотисто-коричневого окрашивания (кольцо Кайзера-Флейшера). Это нарушение вызывают скопления меди в глазах. Кроме того, по причине заболевания нередко развивается так называемая медная катаракта, или катаракта подсолнечника, — ее также можно обнаружить на офтальмологическом осмотре.
• Извлечение образца печеночных тканей для анализа. При такой процедуре, как биопсия печени, врач вводит тонкую иглу через кожу в печень. Затем специалист извлекает небольшой образец биологического материала и отправляет его на лабораторный анализ в целях подтверждения или опровержения подозрения на наличие излишков меди.
• Генетическое обследование. При анализе крови можно определить тип генетической мутации, влекущей конкретные наследственные заболевания. Если известно, что у ваших братьев или сестер обнаружено врожденное нарушение метаболизма меди, следует пройти генетическое обследование в целях предупреждения развития симптоматики.

Болезнь Вильсона: лечение

Врач может порекомендовать принятие определенных лекарственных препаратов, способствующих образованию хелатов. Медикаменты этого типа побуждают внутренние органы выпустить излишки меди в кровоток.

Она затем фильтруется почками и уходит в мочу. После этого терапия сосредотачивается на предупреждении дальнейшего накопления упомянутого элемента.

Если печень серьезно повреждена, может потребоваться пересадка.

Медикаменты

Если у пациента наблюдается глухота и болезнь Вильсона, среди основных лекарственных препаратов, назначаемых специалистами, обычно числятся:

• «Пеницилламин». Это медикамент, способствующий образованию хелатов. К сожалению, ему свойственны тяжелые побочные эффекты, включая кожные заболевания, подавление деятельности костного мозга и ухудшение неврологических симптомов.
• «Триентин». Данный лекарственный препарат действует во многом аналогично «Пеницилламину», однако характеризуется меньшей интенсивностью и опасностью потенциальных побочных эффектов. Тем не менее, существует возможность усугубления неврологических симптомов, хотя риск значительно ниже, чем при приеме упомянутого в предыдущем пункте лекарства.
• «Ацетат цинка» (уксуснокислый цинк). Этот медикамент препятствует всасыванию меди из продуктов питания. Обратите внимание: препарат способен вызвать расстройство желудка.

Особенности приема ацетата цинка

Многих пациентов интересует неоднозначный вопрос: не вызывает ли вреда накопление цинка в организме, учитывая, что болезнь Вильсона-Коновалова необходимо лечить на протяжении всей жизни?

Специалисты советуют не волноваться: хотя уровень цинка в организме слегка возрастает в самом начале терапии, в дальнейшем метаболизм этого элемента нормализуется. Кроме того, цинк, в отличие от меди, не обладает ненормальной тенденцией накапливаться в тканях внутренних органов.

Единственная настоящая опасность, которую представляет собой долгое лечение упомянутым препаратом, аналогична рискам при любой другой терапии болезни Вильсона: это передозировка, которая может повлечь дефицит меди.

Такое случается крайне редко, потому что лечащие врачи обязательно следят за уровнями этих двух элементов, отражаемыми в анализах мочи пациента. Если меди станет слишком мало, можно уменьшить дозы ацетата цинка и таким образом предотвратить развитие анемии.

Достаточно сдавать анализы раз в год, так как уровни указанных химических элементов долго остаются стабильными.

В начале терапии прием лекарственного препарата способен вызвать расстройство желудка, тошноту и рвоту. Для снижения интенсивности этих побочных эффектов некоторые специалисты рекомендуют принимать утреннюю дозу углекислого цинка одновременно с небольшим кусочком ветчины или колбасы из мяса индейки.

Важно не сочетать прием медикамента с употреблением продуктов, богатых простыми и сложными углеводами. Как правило, тошнота и другие побочные эффекты постепенно сходят на нет по мере следования назначенному курсу лечения.

В редких случаях даже время не снижает интенсивность тошноты, однако сочетание медикамента с колбасой, как ни странно, помогает практически всем.

Хирургическая операция

При серьезных повреждениях печени может потребоваться пересадка этого органа. Во время хирургической операции врач извлекает пораженную печень и заменяет ее здоровым органом-трансплантатом.

Большинство трансплантатов поставляются от уже умерших доноров. Однако в некоторых случаях принимается решение о пересадке печени от живого человека, например, от близкого родственника.

Тогда хирург удаляет поврежденную печень и заменяет ее фрагментом донорского органа.

Самостоятельная борьба с болезнью

Болезнь Вильсона у детей и взрослых развивается постепенно, и иногда можно существенно ограничить ее развитие собственными силами.

Для этого врачи рекомендуют пересмотреть свой обычный рацион и уменьшить объем меди, потребляемой в виде продуктов питания. Если у вас дома медный водопровод, будет нелишним произвести замеры уровня данного элемента в проточной воде.

И, разумеется, следует избегать приема витаминов и биологически активных пищевых добавок, содержащих это вещество.

Особенно богаты медью и потому потенциально опасны следующие продукты питания:

• печень;
• моллюски;
• грибы;
• орехи;
• шоколад.

Синдром Вильсона-Коновалова: что это такое, симптомы и признаки, диагностика, лечение

Гепатолентикулярная дегенерация (другое название синдром Вильсона-Коновалова) – это редкое и сложное заболевание, которое развивается вследствие тяжелых метаболических расстройств в организме. Имеет наследственную природу. Встречается у одного человека на 100 тысяч.

Впервые недуг описал Сэмюель Вильсон в далеком 1912 году. В России большой вклад в изучение патологического процесса внес невролог Коновалов. Он создал классификацию заболевания. Ее используют и сейчас при формулировке клинического диагноза.

Чаще всего диагностируют в возрасте 5-45 лет. Хотя встречаются клинические случаи, когда патология проявлялась у маленьких детей либо пожилых людей. Рассмотрим патогенез, симптомы, формы и способы лекарственной терапии.

Этиология синдрома Вильсона-Коновалова

Заболевание носит генетическую природу. Синдром Вильсона-Коновалова и синдром Вильсона-Микити – это разные недуги. В последнем случае речь идет о патологии легких, которую диагностируют только у новорожденных детей. Проявляется развитием поздней кислородозависимости.

Причина формирования патологии кроется в генетике. Ген, который несет ответственность за возникновение недуга, располагается в 13-й хромосоме. Он принимает участие в перемещении меди. Заболевание Вильсона наследуется от родителей как рецессивный аутосомный признак, развивается вследствие даже незначительной мутации гена.

Особенность недуга в том, что заболеет ребенок только в том случае, если мама и папа являются носителями гена. Люди, имеющие в анамнезе один пораженный ген, не страдают от симптоматики патологии, но у них могут быть незначительные нарушения метаболизма меди.

В организме взрослого человека средняя концентрация меди около 100 мг. При этом потребность в сутки для нормального функционирования всех органов и систем 1-2 мг. На фоне чрезмерного поступления вещества в организм излишки всасываются печенью, вместе с желчью выводятся естественным путем.

При болезни Вильсона нарушаются сразу два процесса – это биологическая выработка белков, которые связывают желчь, и выведение естественным способом. Вследствие этого содержание вещества возрастает, медь откладывается в органах:

1. Роговицы глаз.
2. Почки.
3. Печень.
4. Головной мозг.

При критическом возрастании концентрации происходит токсическое поражение внутренних органов человека. Развивается цирроз печени, чаще всего крупноузловой формы. В головном мозге проявляется нарушение функциональности мозжечка, а в глаза формируется кольцо Кайзера-Флейшера/

Почему появляется болезнь?

Единственная причина формирования недуга – мутация определенного гена, который несет ответственность за метаболизм меди. В данном носителе ученые обнаружили более 100 возможных отклонений, поэтому анализ вероятных нарушений ДНК – неэффективный способ.

Предупредить недуг невозможно, профилактики не существует. Если ген имеется у обоих родителей, то у ребенка уже к 2-3 годам будут проблемы с нарушением работы печени.

Симптоматика

Гепатолентикулярная дегенерация имеет код по МКБ Е83.0. При клиническом описании патологического процесса медицинские специалисты обязательно указывают вид недуга, выраженность нарушений со стороны центральной нервной системы, печени.

Клиника развивается в раннем возрасте. Симптомы похожие на различные болезни железы. Чаще всего маленькие пациенты страдают от выраженного пожелтения кожных покровов, астении, анорексии. У девочек часто повышается температура тела. Сбить лекарственными средствами не получается.

Печень больного насыщается медью. После вещество начинает скапливаться в других органах, что приводит к сбою в работе ССС, ЖКТ, ЦНС. В последнем случае скопление меди в нервной системе негативно влияет на моторику, мимику, координацию движений.

Интеллект у ребенка полностью сохраняется не на фоне всех форм. Еще болезнь влияет на поведение – проявляются агрессивность и раздражительность.

Когда в глазах увеличивается концентрация меди до критического уровня, то происходит формирование кольца коричневого цвета. Его можно диагностировать посредством щелевой лампы, но только у детей старше 5-летнего возраста.

Гепатолентикулярная дегенерация сопровождается клиническим полиморфизмом, в процесс вовлекаются органы выделительной системы. У патологии присутствуют рецессивные признаки, которым предшествуют расстройства ЖКТ.

Виды заболевания и их симптомы

В зависимости от клинических проявлений в медицинской практике выделяют три формы патологии Вильсона-Коновалова – болезнь, которая нарушает работу печени, заболевание, поражающее ЦНС, смешанный вид. Согласно типам у больного преобладает та либо иная клиника.

Печеночный вид

Печеночный тип иногда называют брюшным. Он развивается у людей до 40-летнего возраста, сопровождается расстройством работы печени. Симптоматика схожа с клиническими признаками циррозного поражения.

В 80% клинических картин печеночный тип у пациентов протекает с проявлением таких симптомов:

• Слабость, постоянная усталость.
• Повышенное газообразование.
• Боль в области печени тупого характера.
• Увеличение объема жидкости в брюшной полости.
• Из носа периодически идет кровь.
• Пожелтение кожного покрова.
• Лихорадочное состояние.
• Увеличивается в размере селезенка.
• Утолщаются пальцы верхних/нижних конечностей.

В остальных 20% клинических картин к этим симптомам могут добавляться другие признаки заболевания.

Неврологический тип

Данный вид патологического процесса отличается другими проявлениями. Они начинают развиваться в раннем возрасте. У детей наблюдается мышечная ригидность, расстройство речи, постепенно снижаются интеллектуальные способности. На фоне неврологического типа бывают периоды обострения и затишья.

При обострении патологии в 10-25 лет у больных проявляется тремор конечностей, нарушение темпа речи из-за затруднения издавать расчлененные звуки. Пациенты медленно пишут, читают, разговаривают, часто бесцельно двигают руками.

Редкие клинические проявления

Любой вид синдрома Вильсона-Коновалова может дополниться другой симптоматикой. Она выявляется в 20% случаев. Симптомы – увеличение грудных желез у мужчин, нарушение слухового восприятия, чрезмерная хрупкость костей, что приводит к постоянным травмам, посинение ногтевых пластин, кожных покровов. Также нарушается работа почек, проявляется гемолитическая форма анемии.

Течение патологии

В соответствии с общепринятой классификацией заболевание бывает острого и хронического течения. Врачи также выделяют еще скрытую стадию, длительность которой не более 7-летнего периода. На фоне латентной стадии симптоматика имеется, однако она не оказывает существенного влияния на качество жизни больного.

В некоторых случаях патология никак не проявляет себя до 5-летнего возраста ребенка. Пик заболевания приходится на возраст 8-15 лет, однако уже с рождения имеются нарушения работы печени.

В таблице представлены особенности заболевания в зависимости от типа течения:

Тип течения	Описание
Острый	Заболевание ярко проявляется уже в раннем возрасте, симптомы острые, выражены сильно, возникают комплексно и сразу. Организм пациента быстро угасает, медикаментозная терапия не приносит облегчения. Риск летального исхода при такой клинике свыше 90%. Несмотря на развитость медицинской науки, способов помочь таким пациентам еще не придумали.
Хронический	Отличается этот вид медленным прогрессированием. Вначале может быть скрытая стадия. Сначала страдает печень, после ЦНС. В подростковом возрасте имеются проблемы с координацией движения. Выраженность симптоматики средняя, прогрессирует клиника медленно.

Методы диагностики

Диагностикой патологии занимаются несколько врачей – гепатолог, нефролог и гастроэнтеролог. Так как болезнь связана с наследственным фактором, то в диагностический процесс привлекают генетиков. Также требуются профессиональные консультации дерматолога, офтальмолога и ряда других специалистов, чтобы выявить осложнения.

Для начала собирают анамнез больного, осуществляют физикальный осмотр. На основании результатов дают клинические рекомендации, назначают соответствующие методы диагностики.

Диагностика включает в себя исследование урины и крови (определяют уровень меди). У офтальмолога с помощью щелевой лампы определяют отсутствие/наличие кольца Кайзера-Флейшера. Дополнительно проводится УЗИ, МРТ головного мозга, забор биоптата из печени.

Способы лечения

Терапия ориентирована на уменьшение поступления вещества в организм пациента. Для этого рекомендуется исключить из рациона продукты, которые содержат медь. Из меню убирают баранину, свинину, кальмары, креветки, крабов, грибы, сухофрукты, шоколад. Можно кушать молочные продукты, фрукты, овощи, курицу, куриные яйца, хлебобулочные изделия.

Чтобы снизить содержание меди в организме, когда оно неуклонно растет, медицинские специалисты рекомендуют прием медикаментов противовоспалительного, иммуносупрессивного свойства. В схему терапии входят лекарства желчегонного свойства, антиоксиданты, препараты с цинком.

Дозировка пациенту устанавливается индивидуально. Обычно назначают самую маленькую и отслеживают динамику улучшений. Дополнительно рекомендуется прием витаминно-минеральных комплексов. Перед покупкой оных нужно внимательно изучать инструкцию, в составе не должно быть меди.

Если медикаментозное лечение не дает нужного эффекта, самочувствие больного ухудшается, то единственный способ – это трансплантация печени. После хирургического вмешательства продолжают прием поддерживающих медикаментов.

Возможные осложнения

Лечение лучше начинать сразу после выявления заболевания, даже когда выраженные симптомы отсутствуют. Это позволит предупредить клинику, способствует замедлению прогрессирования недуга.

К наиболее распространенному осложнению относят патологии печени. Они проявляются симптомами:

1. Пожелтение кожи.
2. Деформация пальцев верхних и нижних конечностей.
3. Расширение вен на передней брюшной стенке.
4. Отечность ног.

Часто у больных выявляется кровотечение в ЖКТ. Развивается печеночная недостаточность, к симптоматике которой относят нарушение сна, расстройства поведения, в тяжелых случаях наблюдается печеночная кома.

К осложнениям относят нарушения неврологического характера. Это мышечная дистония, дизартрия, расстройства поведения, личности, эпилептические припадки. У женщин нарушается фертильность.

Прогноз и профилактические мероприятия

Благоприятный прогноз возможен только в одном случае – если заболевание обнаружили в раннем возрасте, сразу же начали терапию высокоэффективными медикаментами. Важно начать терапевтический курс до поражения ЦНС и печени.

Прием медикаментов улучшает функциональность печени, нивелирует негативную симптоматику со стороны ЦНС. Уже спустя 6 месяцев от начала терапии значительно улучшается самочувствие больного. Более выраженные улучшения видны через 2-3 года.

Если лечение отсутствует, начато поздно либо эффективность терапии недостаточна, то летальный исход наступает в 35-40-летнем возрасте. Как правило, причиной выступает печеночная недостаточность. При серьезных поражениях железы требуется трансплантация органа. Чем раньше ее сделать, тем лучше приживется орган. Выживаемость среди больных 20-ти лет составляет 80%.

Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

E83.0 Нарушения обмена меди

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФ-азы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях.

Первооткрыватель заболевания — А.К. Вильсон, описавший заболевание в 1912 году, в отечественной медицине — Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году.

Понятию «болезнь Вильсона» соответствуют также: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, дистрофия гепатоцеребральная, дистрофия гепатолентикулярная, дегенерация лентикулярная прогрессирующая.

Болезнь Вильсона

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека — 1-2 мг.

95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином.

Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.).

При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени — биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

• брюшная
• ригидно-аритмогиперкинетическая
• дрожательно-ригидная
• дрожательная
• экстрапирамидно-корковая

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте.

В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных — с психических и неврологических расстройств.

С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма, гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди.

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь — D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила — низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов.

Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения — 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца.

В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов).

В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности — леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия.

В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т.

д.).

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Современное лечение болезни Коновалова-Вильсона

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА — КОНОВАЛОВА (Гепатолентикулярная дегенерация) Это тяжелое прогрессирующее экстрапирамидное заболевание, постоянным и характерным признаком которого является поражение печени. Заболевание наследственное, передается по аутосомно-рецессивному типу.

С помощью метода рекомбинации ДНК получены данные, свидетельствующие о локализации патологического процесса, ответственного за развитие болезни, на хромосоме 13.

Ведущую роль в патогенезе играет патология обмена меди, вследствие нарушения синтеза фермента церулоплазмина, которые приводят к отложению избыточного количества меди в различных органах и тканях (преимущественно в печени, мозге, почках и роговице) и развитию вследствие этого клинических симптомов болезни.

Поражение печени имеет характер крупноузлового или смешанного (крупноузлового и мелкоузлового) цирроза. Развитие цирроза печени может проходить через стадию хронического активного гепатита.

Этиология и патогенез.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген болезни расположен на длинном плече хромосомы 13, он клонирован и изучен. Ген кодирует переносящую медь-АТФазу, с которой связывается 6 атомов меди. К настоящему времени выявлено более 25 различных мутаций гена. Мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом.

Существенно, что у гетерозиготных носителей заболевание не развивается. Нормальная концентрация меди в плазме крови составляет 100—120 мкг%, причем 93% этого количества находится в виде церулоплазмина и только 7% связано с сывороточными альбуминами. Медь в церулоплазмине связана прочно. Связь осуществляется в печени.

Церулоплазмин является b2-глобулином, и каждая его молекула содержит 8 атомов меди. Радиоизотопными методами установлено, что при гепатолентикулярной недостаточности нарушение связано с генетическим дефектом синтеза церулоплазмина, из-за чего содержание его резко снижено. При этом медь не может быть стабильно связана и откладывается в тканях.

В некоторых случаях содержание церулоплазмина остается нормальным, но меняется его структура (изменяется отношение фракций). Особенно тропна медь при синдроме Вильсона — Коновалова к печени, ядрам мозга, почкам, эндокринным железам, роговице. При этом медь начинает действовать как токсический агент, вызывая типичные дегенеративные изменения в этих органах.

Клиническая картина характеризуется разнообразием, что обусловлено повреждающим действием меди на многие ткани.

Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста. У детей это в основном печень (печеночные формы). В дальнейшем начинают превалировать неврологическая симптоматика и нарушения психики (нейропсихические формы).

Если заболевание проявляется после 20 лет, то у больного обычно отмечается неврологическая симптоматика. Возможно сочетание симптомов обеих форм. У большинства больных в возрасте от 5 до 30 лет уже выражены клинические проявления заболевания и диагноз установлен.

Кольцо Кайзера — Флейшера представляет собой зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы. Вначале оно появляется на верхнем полюсе. Для выявления кольца Кайзера — Флейшера больной, как правило, должен быть осмотрен окулистом с помощью шелевой лампы.

Течение. Различают острую и хроническую формы.

Острая форма характерна для раннего возраста, развивается молниеносно и кончается летально, несмотря на лечение. Чаше встречается хроническая форма с медленным течением и постепенным развитием симптоматики. Раньше всего появляется экстрапирамидальная мышечная ригидность нижних конечностей (нарушение походки и устойчивости).

Постепенно формируется картина паркинсонизма, затем изменяется психика (параноидальные реакции, истерия). Иногда на первый план выступает печеночная недостаточность: увеличение печени, картина напоминает цирроз или хронический активный гепатит.

Диагностика.

Ведущим признаком является гипокупремия ниже 10 мкг%, много меди выделяется с мочой — свыше 100 мкг/сут.

Может быть положительная тимоловая проба. Важным симптомом является кольцо Кайзера — Флейшера. Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены, КТ черепа, выполненная еще до появления неврологических симптомов, может выявить увеличение желудочков, а также другие изменения. МРТ обладает большей чувствительностью.

Она может выявить расширение III желудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре. Эти поражения обычно соответствуют клиническим проявлениям заболевания. Генетические исследования (по Ш. Шерлок). Братья и сестры больного должны быть обследованы.

О гомозиготности свидетельствуют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звездочки, небольшое повышение активности трансаминаз в сыворотке. Кольцо Кайзера — Флейшера выявляется не всегда. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20 г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.

Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности. В таких случаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестер. Гомозигот лечат пеницилламином, даже если заболевание протекает бессимптомно. Гетерозиготам лечение не требуется.

При наблюдении за 39 клинически здоровыми гомозиготами, получающими лечение, появления симптомов не отмечено, в то же время у нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и часть из них умерли. Использование ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз болезни Вильсона.

В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают заболеванием, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа, подтверждающего или отрицающего диагноз болезни Вильсона.

Патоморфология печени. Закономерно выявляется баллонная дистрофия, многоядерность гепатоцитов, скопления гликогена и гликогеновая вакуолизация ядер. Характерна жировая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купфера обычно увеличены в размерах.

У некоторых больных эти изменения особенно ярко выражены; выявляются тельца Мэллори, что напоминает морфологическую картину острого алкогольного гепатита. У части больных наблюдаются изменения в печени, свойственные ХГ.

Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диагностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.

Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадежен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах регенерации отсутствует. Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.

Возможно определение содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени 15—55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени. У пациентов с болезнью Вильсона эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г.

Электронная микроскопия.

Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные измененные митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного пространства волокнами коллагена, а также светлые и темные клетки печени.

Дифференциальную диагностику проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени.

Недоедание также способствует снижению уровня церулоплазмина. При приеме эстрогенов, пероральных контрацептивов, при обструкции желчных путей, при беременности уровень церулоплазмина может повышаться. Суточная экскреция меди при болезни Вильсона повышена.

Во избежание искажения результатов анализа рекомендуется собирать мочу в специальные бутылки с широким горлом с пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь. При наличии противопоказаний к биопсии печени при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди.

Лечение. Требуется диета с исключением продуктов, содержащих большее количество меди (шоколад, какао, горох, печень, ржаной хлеб).

Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям и летальному исходу. Препарат выбора — D-пеницилламин. До сих пор он остается средством выбора и «золотым стандартом» в лечении болезни Вильсона.

Механизмы действия D-пеницилламина: образование хелатных комплексов с медью, которые выделяются с мочой, и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пиша уменьшает его абсорбцию.

Учитывая, что D-пеницилламин дает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять пиридоксин в дозе 25 мг/л внутрь.

Схема лечения:

Первый этап — начальная фаза лечения. Начальная доза D-пеницилламина составляет 250—500 мг/сут, ее делят на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличивают до 1-2 г/сут (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повысится до 2000—5000 мкг/сут.

После достижения клинического улучшения, которое наступает через несколько месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию.

В течение двух первых месяцев лечения клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии) проводят каждые 2 нед, в течение следующих 6 мес — ежемесячно. Второй этап — поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75-1,25 г/сут. Экскреция меди с мочой уменьшается до 500— 1000 мкг/сут.

Ежегодно проводится исследование колец Кайзера — Флейшера в щелевой лампе. При адекватном лечении происходит уменьшение выраженности и полное исчезновение симптома у 80% больных через 3—5 лет после начала лечения.

Ранние побочные эффекты. В течение первого месяца терапии у 20% больных наблюдается появление или ухудшение неврологической симптоматики. Это связано с мобилизацией меди из печени, повышением ее концентрации в ЦНС.

В этой ситуации необходимо снизить дозу до 250 мг/сут и постепенно повышать ее до увеличения экскреции меди с мочой. Если неврологическая симптоматика продолжает ухудшаться, то D-пеницилламин заменяют другим медь-хелатирующим препаратом (см. ниже).

Ухудшение неврологической симптоматики в первые месяцы лечения необходимо дифференцировать с прогрессированием самого заболевания при применении низких доз D-пеницилламина. В течение первого месяца лечения у 20% больных развиваются реакции гиперчувствительности — лихорадка, кожный зуд, сыпь и — редко — лимфаденопатия.

Эти симптомы проходят после временной отмены препарата. Терапию D-пеницилламином возобновляют в дозе 250 мг/сут в комбинации с преднизолоном в дозе 20—30 мг/сут. В течение месяца дозу D-пеницилламина увеличивают, постепенно отменяя преднизолон.

Поздние побочные эффекты. Развиваются у 5-7% пациентов и обычно манифестируют после года лечения.

Наиболее частыми из них являются кожные изменения: пеницилламиновая дерматопатия, пемфигус, acantosis nigricans, elastosis perforans serpinginosa, lichen planus.

У 3-5% больных развиваются синдромы, сходные с аутоиммунными заболеваниями: синдромом Гудпасчера, системной красной волчанкой, миастенией. При развитии этих осложнений, а также при появлении значительной протеинурии (более I г/сут) D-пеницилламин отменяют и назначают триентин. Триентин. Используется с 1969 г.

как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1—2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимают натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия. Цинк.

Использование цинка при болезни Вильсона основано на его способности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из ЖКТ и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема.

Одновременное назначение хелаторов меди и препаратов цинка не рекомендуется. Тетратиомолибдат. Механизмами действия этого препарата являются: образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует соответственно ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин.

В настоящее время имеются только ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Суточная доза составляет 120—200 мг. В качестве побочных эффектов  описано угнетение костномозгового кроветворения. Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться.

Рекомендуемые дозы D-пеницилламина, составляющие 0,75—1 г/сут, не представляют риска для плода. Если планируется кесарево сечение, то за 6 нед до родоразрешения и на весь срок до заживания послеоперационной раны дозу D-пеницилламина необходимо снизить до 250 мг/сут.

Показаниями к трансплантации печени при болезни Вильсона являются: печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемней; прогрессирование печеночной недостаточности, не поддающейся медикаментозной коррекции. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия.

В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена болезни Вильсона нормальным.

Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос является пока предметом дискуссии.