Програф: инструкция по применению, цена и отзывы

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьёзности.

Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (для установления частоты которых данных недостаточно).

• Сердце
• часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия;
• нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение;
• редко: перикардиальный выпот;
• очень редко: нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
• Кровь и лимфатическая система
• часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов;
• нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;
• очень редко: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
• Нервная система
• очень часто: тремор, головная боль;
• часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;
• нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;
• редко: повышение мышечного тонуса;
• очень редко: миастения.
• Орган зрения
• часто: нечеткость зрения, фотофобия, нарушения со стороны глаз;
• нечасто: катаракта;
• редкие: слепота.
• Орган слуха и равновесия
• часто: шум (звон) в ушах;
• нечасто: снижение слуха;
• редко: нейросенсорная глухота;
• очень редко: нарушения слуха.
• Дыхательная система и средостение
• часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;
• нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром.
• Желудочно-кишечные расстройства
• очень часто: диарея, тошнота;
• часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;
• нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка;
• редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.
• Почки и мочевые пути
• очень часто: нарушение почечной функции;
• часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;
• нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;
• очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.
• Кожа и подкожная клетчатка
• часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
• нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;
• редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.
• Костно-мышечная система и соединительная ткань
• часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;
• нечасто: суставные расстройства;
• редко: затруднения движения.
• Эндокринная система
• редко: гирсутизм.
• Метаболизм и питание
• очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;
• часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;
• нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
• Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, часто повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Сообщалось о случаях нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию ПРОГРАФОМ.

Иммунная система

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции (см. раздел «Особые указания»).

Травмы, отравления, осложнения процедур

часто: первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

1. Сосудистая система
2. очень часто: артериальная гипертензия;
3. часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;
4. нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
5. Общие расстройства и осложнения
6. часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела;
7. нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия;
8. редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язвы; очень редко: увеличение массы жировой ткани.
9. Печень и желчные пути
10. часто: холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;
11. редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
12. очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
13. Репродуктивная система и молочные железы
14. нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.
15. Психическая сфера
16. очень часто: бессонница;
17. часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;
18. нечасто: психотические расстройства.
19. Лабораторные и инструментальные данные:
20. часто: отклонение от нормы активности ферментов печени и показателей функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела;
21. нечасто: повышение уровня амилазы в крови, аномальные показатели ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови;
22. очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT.
23. Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS).

Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса.

Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата является важным. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения «польза-риск» при применении лекарственного препарата. Просьба к медицинским работникам сообщать о всех подозреваемых нежелательных реакциях, используя национальные системы фармаконадзора.

Програф

Терапия препаратом Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

https://www.youtube.com/watch?v=sdnak3gyleA

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным.

Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса.

Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При пропуске приема капсул Програф® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами.

Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии.

Выбор дозы препарата Програф® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

В большинстве случаев Програф® в форме капсул назначаются перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вложенный в упаковку, не съедобен.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи.

• Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
• Трансплантация печени
• Первичная иммуносупрессия
• Взрослые

Препарат назначают внутрь в начальной дозе 100-200 мкг/кг/сут в два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, то применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

1. Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию препаратом Програф® в форме раствора для инфузий в дозе 10-50 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
2. Дети
3. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 300 мкг/кг/сут в два приема (например, утром и вечером).
4. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию препаратом Програф® в форме раствора для инфузий в дозе 50 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
5. Поддерживающая терапия
6. Взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение отторжения

Взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Програф® в более высоких дозах в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится ниже.

• Трансплантация почки
• Первичная иммуносупрессия
• Взрослые

Препарат назначают внутрь в начальной дозе 200-300 мкг/кг/сут в два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 ч после завершения операции.

1. Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию препаратом Програф® в форме раствора для инфузий в дозе 50-100 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
2. Дети
3. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 300 мкг/кг/сут в два приема (например, утром и вечером).
4. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию препаратом Програф® в форме раствора для инфузий в дозе 75-100 мкг/кг/сут в виде инфузии в течение 24 ч.
5. Поддерживающая терапия
6. Взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение реакции отторжения

Взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Програф® в более высоких дозах в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, то может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится ниже.

• Трансплантация сердца
• Первичная иммуносупрессия
• Взрослые

Програф® можно применять в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 75 мкг/кг/сут в два приема (например, утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.

https://www.youtube.com/watch?v=Ya4iFZrvgyk

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию препаратом Програф® в форме раствора для инфузий в дозе 10-20 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функций внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируют с микофенолата мофетилом и кортикостероидами, или сиролимусом и кортикостероидами.

Дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.

При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная доза для приема внутрь должна составлять 300 мкг/кг/сут и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.

1. Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Програф® следует начинать с дозы 100-300 мкг/кг/сут в два приема (например, утром и вечером).
2. Поддерживающая терапия
3. Взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы препарата.

• Лечение реакции отторжения
• Взрослые и дети
• Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Програф® в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® начальная суточная доза для взрослых составляет 150 мкг/кг/сут, для детей — 200-300 мкг/кг/сут. Суточную дозу следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

1. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится ниже.
2. Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов
3. Рекомендации по дозированию препарата Програф® для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований.
4. После трансплантации легкого Програф® применяют в начальной дозе 100-150 мкг/кг/сут.
5. После аллотрансплантации поджелудочной железы начальная доза составляет 200 мкг/кг/сут.
6. После аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 300 мкг/кг/сут.
7. Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
8. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. содержание креатинина в сыворотке крови, КК и уровень диуреза).

Детям для достижения сходных концентраций препарата в крови обычно требуются дозы, которые в 1.5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста.

Перевод с циклоспорина на лечение препаратом Програф®

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить T1/2 циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом.

Лечение капсулами Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Програф® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. Практика показывает, что Програф® назначают через 12-24 ч после отмены циклоспорина.

После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата Програф® основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного.

Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

https://www.youtube.com/watch?v=xcXhQwYelT0

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы.

Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Програф® является препаратом с низким значением клиренса, поэтому после коррекции дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней.

Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии.

Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайной передозировки у пациентов, получавших препараты такролимуса.

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Лечение: вскоре после приема препарата могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля). Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии. В настоящее время антидота к такролимусу не существует.

У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация.

Програф — официальная инструкция по применению, аналоги

catad_pgroup Иммунодепрессанты *зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru) Аналоги, статьи Комментарии

Регистрационный номер:

ЛС-000922

• Торговое название препарата: ПРОГРАФ®
• Международное непатентованное название (МНН): Такролимус
• Лекарственные формы:

• концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл;
• капсулы для приема внутрь 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.

1. Состав:концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл:
2. активное вещество: такролимус – 5 мг; вспомогательные вещества: касторовое масло гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) – 200 мг, спирт безводный – 638 мг.
3. капсулы:

Активное вещество:
Такролимус	0,5 мг	1,0 мг	5,0 мг
Вспомогательные вещества:
Гидроксипропил-метилцеллюлоза	0,5 мг	1,0 мг	5,0 мг
Натрия кроскармеллоза	0,5 мг	1,0 мг	5,0 мг
Лактоза	62,85 мг	61,35 мг	123,60 мг
Магния стеарат	0,65 мг	0,65 мг	1,4 мг
Состав капсулы:
Титана диоксид	0,338 мг	0,395 мг	0,564 мг
Железа оксид желтый	0,048 мг
Железа оксид красный	0,008 мг
Вода очищенная	4,2 мг	4,2 мг	6,0 мг
Желатин	23,414 мг	23,405 мг	33,428 мг

ОписаниеКонцентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл. Прозрачный бесцветный раствор. Капсулы 0.

5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессант группы макролидов

Код ATX: L04AA05

Фармакологическое действиеФармакодинамикаНа молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата.

Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика Абсорбция Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция	Дозиро-вка(мг/кг/сутки)	Cmax(нг/мл)	Tmax(час)	Био-доступ-ность(%)
Трансплантат печени взрослого человека(равновесная концентрация)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка(равновесная концентрация)	0,30	37,0 (± 26,5)	2,1 (±1,3)	25 (± 20)
Трансплантат почки взрослого человека(равновесная концентрация)	0,30	44,3 (±21.9)	1,5	20,1 (±11,0)

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации ПРОГРАФА® достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность ПРОГРАФА® понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

• Распределение
• Метаболизм
• Экскреция

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л. Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки. При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4). После внутривенного и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

1. Показания к применениюПредупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
2. ПротивопоказанияГиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, касторовому маслу (последнее относится к концентрату для приготовления раствора для внутривенной инфузии) или другим компонентам препарата.
3. Способ применения и дозы

Програф можно применять как перорально, запивая водой, так и внутривенно. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Суточную пероральную дозу препарата следует разделить на 2 приема (обычно, утром и вечером).

Капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 час или через 2–3 часа после еды. Внутривенную терапию рекомендуется применять только при невозможности перорального приема препарата.

Концентрат для внутривенной инфузии разводится 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.

Приготовленный раствор вводится внутривенно согласно рассчитанной дозе в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных клинических особенностей пациента с учетом результатов мониторинга уровней такролимуса в крови больного.

Трансплантация печениПервичная иммуносупрессия, взрослые.

Пероральную терапию начинают с дозы Прографа 0,10–0,20 мг/кг/сутки. Препарат назначают примерно через 12 часов после завершения операции. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия, дети. Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Трансплантация почки Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию начинают с дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки. Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции.

Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05–0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия, дети. Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки.

Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,075–0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Вслед за индукцией антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема.

Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.

Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут. в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почечной функции).

В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут. комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза Прографа составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл.

Начальная пероральная доза Прографа должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Если проводится индукционная терапия антителами, пероральный прием Прографа начинают с дозы 0,10–0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). В посттрансплантационном периоде дозы Прографа обычно снижают.

Мониторинг концентрации такролимуса в цельной в крови. В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные (C0) уровни такролимуса в цельной крови.

При назначении препарата внутрь для определения C0 такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы.

Минимальные (C0) уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии.

В ранний посттрансплантационный период минимальные (C0) уровни препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Перевод с терапии циклоспорином на програф. Одновременное применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента.

Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Програф назначается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Беременность и лактация. Такролимус может проникать через плаценту, поэтому препарат не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. Такролимус выделяется с грудным молоком; женщинам, принимающим Програф, не следует кормить ребенка грудью.

Нежелательные явления. Многие из нежелательных явлений, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата.

• Очень часто (>1/10): артериальная гипертензия, диарея, тошнота и/или рвота, нарушение почечной функции, гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, тремор, головная боль, бессонница.
• Часто (1/100): гипотензия, тахикардия, нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические и ишемические осложнения, стенокардия, заболевания сосудов, дисфункция ЖКТ (диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения веса иаппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови, почечная недостаточность, гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация, судороги, нарушения чувствительности, парестезия, нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, дезориентация, психоз, тревожность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, нарушение респираторной функции, одышка, плевральный выпот, зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, артралгия, фотофобия, лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания.
• Не часто (>1/1000, 1/10000,

Програф

Инструкция по применению Програф

Состав

Активное вещество: такролимус 0,5 мг

Показания к применению Програф

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания к применению Програф

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам. Известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.

Рекомендации по применению

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки.

Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Применение Програф при беременности и кормлении грудью

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения Прографа у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать им этот препарат, за исключением случаев, когда возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие Програф, не должны кормить ребенка грудью.

Фармакологическое действие

Програф — иммунодепрессант группы макролидов. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата.

Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

 Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Побочные действия Програф

Многие из нежелательных лекарственных реакций, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при внутривенном введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:

Сердечно-сосудистая система: очень часто — гипертензия; часто — гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия и нарушение проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевания сосудов; нечасто — отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

Кровь и лимфатическая система: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; нечасто — недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия.

• Почки: очень часто — нарушение функции почек (например повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.
• Метаболизм и электролиты: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; нечасто — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.
• Мышечно-скелетная система: часто — судороги; нечасто — миастения, заболевания суставов.
• Нервная система/система органов чувств: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — нарушение чувствительности (например парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; нечасто — гипертензия, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.
• Система органов дыхания: часто — нарушение респираторной функции (например одышка), плевральный выпот; нечасто — ателектазия, бронхоспазм.
• Кожа: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; нечасто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Смешанные проявления: очень часто — локализованная боль (например артралгия); часто — жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; нечасто — нарушения со стороны гениталий у женщин, в т.ч. отечность.

Новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Реакции гиперчувствительности: аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

1. Особые указания
2. В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществлять рутинный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови.
3. Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
4. При случайном введении в артерию или периваскулярно разведенный концентрат Програф ®для инфузий по 5 мг/мл может вызвать раздражение в области введения.

Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мг/мл, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, как было отмечено, вызывает анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить, вводя восстановленный концентрат Програф® для инфузий по 5 мг/мл с низкой скоростью или предварительно введя антигистаминный препарат.

Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 5 мг/мл

Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое используется для приготовления и введения Прографа® , концентрата для инфузий, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа® с алкоголем.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы:тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови, повышение сывороточной концентрации креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

• Фармакодинамическое взаимодействие
• Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
• Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:
• — избыточного приема калия;
• — применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон).
• Другое взаимодействие
• При применении такролимуса вакцины могут обладать меньшей эффективностью, поэтому следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.
• Клинически значимое взаимодействие

Следующее взаимодействие такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдалось при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

1. Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:
2. — кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол;*
3. — нифедипин, никардипин;
4. — эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;
5. — ингибиторы ВИЧ-протеаз;
6. — даназол, этинилэстрадиол;
7. — омепразол;
8. — антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
9. — нефазодон.
10. Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови:
11. — рифампицин* (рифампин);
12. — фенитоин*;
13. — фенобарбитал;
14. — зверобой продырявленный.
15. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
16. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.
17. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:
18. — амфотерицин В;
19. — ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергичные/аддитивные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

• Взаимодействие с пищей
• Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.
• Потенциальное взаимодействие
• Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3A
• На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.
• Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3A
• Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450 3A.
• Ингибирование такролимусом метаболизма других веществ, опосредованного системой цитохрома Р450 3A.
• Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить мерам по защите от беременности.

В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий Прографа® (5 мг/мл), с другими ЛС, которые существенно подщелачивают раствор (например ацикловир и ганцикловир).

Условия хранения

В сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности: 3 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту